【研發(fā)公司】葛蘭素史克
【通用名】Dabrafenib
【商品名】Tafinlar

2013年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)兩藥作為單藥治療不可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性類型皮膚癌和是來自皮膚疾病主要死亡病因。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所估計(jì)2013年76,690 美國(guó)人將被診斷有黑色素瘤和9,480人將死于此病。

2014年1月10日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)Mekinist (曲美替尼[trametinib])與Tafinlar (達(dá)拉非尼[dabrafenib])聯(lián)用治療有不可切除的(不能用外科去除)和轉(zhuǎn)移(晚期)晚期黑色素瘤患者。

【使用限制】TAFINLAR不適用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治療。

【用法用量】
(1)開始用TAFINLAR治療前確證在腫瘤標(biāo)本中存在BRAF V600E突變。
(2)推薦劑量是150 mg口服每天2次在進(jìn)餐前至少1小時(shí)或后至少2小時(shí)服用。

【禁忌證】無。
【注意事項(xiàng)】
(1)新原發(fā)性皮膚惡性.?。洪_始治療前，用治療時(shí)每3個(gè)月和終止TAFINLAR 后直至6個(gè)月進(jìn)行皮膚學(xué)評(píng)價(jià)。
(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促腫瘤：用BRAF抑制劑可能發(fā)生細(xì)胞增殖增加。
(3)嚴(yán)重發(fā)熱性藥物反應(yīng)：不用TAFINLAR如發(fā)熱≥101.3°F或發(fā)生并發(fā)發(fā)熱。
(4)高血糖：預(yù)先存在糖尿病或高血糖患者中監(jiān)，視血清糖水平。
(5)葡萄膜炎和虹膜炎：常規(guī)監(jiān)，視患者視力癥狀。
(6)葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏：嚴(yán)密監(jiān)，視溶血性貧血。
(7)胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告生殖潛力女性對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。TAFINLAR可能使激素避孕藥療效較低和應(yīng)使用另外避孕方法。

【不良反應(yīng)】對(duì)TAFINLAR最常見不良反應(yīng)(≥20%)是角化過度，頭痛，發(fā)熱，關(guān)節(jié)炎，乳頭狀瘤，脫發(fā)，和掌跖紅腫疼痛綜合征。

【藥物相互作用】
(1)不建議同時(shí)給予CYP3A4或CYP2C8的強(qiáng)抑制劑。
(2)不建議同時(shí)給予強(qiáng)CYP3A4或CYP2C8誘導(dǎo)劑。
(3)增加胃pH藥物可能減低dabrafenib濃度。
(4)與藥物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP2B6的敏感底物同時(shí)使用可能導(dǎo)致這些藥物療效喪失。

【在特殊人群中使用】
(1)哺乳母親：終止藥物或哺乳.
(2)有生殖潛能女性和男性：忠告女性患者治療期間和終止治療后4周使用高效避孕。忠告男性患者對(duì)受損的精子發(fā)生的潛能。

【副作用】
接受曲美替尼與Tafinlar聯(lián)用參加者報(bào)道的最常見副作用包括發(fā)熱，畏寒，疲倦，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，外周性水腫(手和足腫脹)，咳嗽，頭痛，關(guān)節(jié)痛，夜汗，食欲減低，便秘和肌肉痛。臨床試驗(yàn)期間，當(dāng)曲美替尼與Tafinlar聯(lián)合使用發(fā)熱的發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加。
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嚴(yán)重副作用包括出血，凝塊形成，心衰，皮膚問題和眼問題。Tafinlar的嚴(yán)重副作用之一—皮膚新鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展—當(dāng)藥物與曲美替尼聯(lián)合使用時(shí)減少；這與這些兩個(gè)藥物在靶向分子通路的作用一致。在本試驗(yàn)聯(lián)用時(shí)疲乏鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生率為7%與之比較用單藥時(shí)19%。其他臨床意義副作用包括腎受損。

【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一種突變型BRAFV600特異性抑制劑，IC50為0.8 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。

【體外研究】Dabrafenib對(duì)Raf激酶具有選擇性，對(duì)B-Raf的活性比其它測(cè)試過的91%的激酶高400倍。?
Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶，導(dǎo)致ERK磷酸化降低和抑制細(xì)胞的增值，在特異性編碼突變的B-RafV600E的癌細(xì)胞中細(xì)胞停滯在G1期。

【體內(nèi)研究】Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突變的黑色素瘤（A375P）的生長(zhǎng)，在免疫受損小鼠中皮下注射結(jié)腸癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同樣能抑制腫瘤生長(zhǎng)。